El emperador Valeriano proclamó un edicto de persecución en el que prohibía el culto cristiano y las reuniones en los cementerios. Aprovechando el reciente asesinato del papa, el alcalde de Roma, ordenó a Lorenzo que entregara las riquezas de la Iglesia. Lorenzo entonces pidió tres días para poder recolectarlas y en esos días fue invitando a todos los pobres, lisiados, mendigos, huérfanos, viudas, ancianos, mutilados, ciegos y leprosos que él ayudaba. Al tercer día, compareció ante el prefecto, y le presentó los pobres y enfermos que había congregado y le dijo que esos eran los verdaderos tesoros de la Iglesia. El prefecto entonces le dijo: «Osas burlarte de Roma y del Emperador, y perecerás. Pero no creas que morirás en un instante, lo harás lentamente y soportando el mayor dolor de tu vida».
Lorenzo fue quemado vivo en una parrilla, cerca del Campo de Verano, en Roma. Su santo se celebra el 10 de agosto, día en el que recibió el martirio. Lorenzo fue enterrado en la Via Tiburtina, en las catacumbas de Ciriaca, por Hipólito de Roma y el presbítero Justino. Un siglo más tarde, el papa Dámaso I (366-384) reconstruyó la iglesia, hoy en día conocida como Basilica di San Lorenzo fuori le Mura, mientras que la iglesia de San Lorenzo in Panisperna se alza sobre el lugar de su martirio.
